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共聚焦激光扫描显微镜拍摄的细胞外囊泡

桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所（Sanford Burnham Prebys，SBP）的科学家们证明，在大脑中，在细胞间游走的囊泡携带的改变细胞功能的指令比以往认为的更为完整。

《EurekAlert》

4月8日消息

在《细胞报告》（Cell Reports）上发表的研究结果中，资深作者、医学博士 Jerold Chun 博士及其团队还发现，在来自阿尔茨海默病患者捐赠的死后脑样本中，这些囊泡内的生物指令存在显著差异。

研究于2024年4月4日发表在《Cell Reports》（最新影响因子：8.8）杂志上

研究人员称，这项研究中研究的微小脑泡为小型细胞外囊泡（sEVs）。这些微小的生物水球是由体内大多数细胞产生的，用于运输多种蛋白质、脂质和细胞代谢副产物，以及受体细胞用来构建新蛋白质的 RNA 核酸代码。

由于这种具有生物活性物质很容易引发其他细胞的变化，科学家们对脑 sEVs 很感兴趣，因为它们可能是传递正常和错误的指令的媒介，这些指令涉及神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）进展过程中在大脑中积累的错误折叠蛋白质。

要成为导致不需要的蛋白质积累的潜在因素，sEVs 必须携带具有足够信息的蓝图，以使其他细胞能够产生有问题的蛋白质。大多数以前的研究表明，携带蛋白质计划的信使 RNA（mRNA）被切割成太多较短的片段，无法让受体细胞改变其构建模式。

“在我们的研究中，我们发现事实恰恰相反，”桑福德·伯纳姆·普雷比斯遗传障碍与衰老研究中心的教授Jerold Chun说，“通过使用一种相对较新的 DNA 测序技术——PacBio 长读测序技术，我们鉴定出超过 10,000 个全长 mRNA。”

研究团队从 12 名被诊断为阿尔茨海默病患者的死后脑样本和 12 名无阿尔茨海默病（或其他已知神经系统疾病）的捐赠者的前额叶皮层中分离出sEVs。所鉴定的 mRNA 中近 80% 为全长，允许它们被受体细胞转录成可行的蛋白质。

“为了证实人类样本中长读测序的结果，我们还观察了从小鼠细胞中分离出的囊泡，” SBP 博士后研究员、第一作者 Linnea Ransom 博士说，“我们在三种脑细胞类型（星形胶质细胞、小胶质细胞和神经元）中发现了类似的结果，全长转录本的平均比例在 78% 至 86% 之间。”

除了分析和验证关于脑 sEVs 中 mRNA 长度的结果外，研究人员还比较了sEV mRNA 转录组中反映的基因的顺序。在阿尔茨海默病样本中，有 700 个基因的表达增加，而近 1,500 个基因的活动减少。

科学家们确定，这 700 个上调基因与炎症和免疫系统激活有关，这符合神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中已知的脑部炎症模式。研究人员还发现，先前全基因组关联研究（GWAS）中与阿尔茨海默病相关的许多基因也存在于阿尔茨海默病 sEVs 中。

“这些囊泡中包含的基因表达的变化揭示了炎症特征，这可能作为观察阿尔茨海默病进展过程中大脑中发生的疾病过程的窗口，” Chun 说。

在这项研究之后，Chun 及其团队将更深入地研究细胞如何包装 sEVs，以及封闭的 mRNA 代码如何导致阿尔茨海默病中受影响的其他脑细胞的功能变化。对 sEVs 及其 mRNA 内容的更好理解可能有助于发现可用于改善阿尔茨海默病和其他神经系统疾病早期检测的生物标志物，同时确定新的疾病机制以提供新的治疗靶点。

“此外，sEVs 自然发生，作为细胞间运输生物活性物质的载体，因此也可能利用它们作为未来脑部疗法的靶向输送系统，” Chun 说。

创立于1976年的桑福德·伯纳姆·普雷比斯医学发现研究所

参考文献

Source：Sanford-Burnham Prebys

Tiny brain bubbles carry complete codes

Reference：

Ransom LS, Liu CS, Dunsmore E, Palmer CR, Nicodemus J, Ziomek D, Williams N, Chun J. Human brain small extracellular vesicles contain selectively packaged, full-length mRNA. Cell Rep. 2024 Apr 4;43(4):114061. doi: 10.1016/j.celrep.2024.114061. Epub ahead of print. PMID: 38578831.

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