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阿尔茨海默病早期阶段相关的新机制被发现。

《医学快讯》

4月15日消息

在《发育细胞》（Developmental Cell）杂志发表的一项新研究中，来自鲁汶大学弗兰德斯生物技术研究所（VIB-KU Leuven） Wim Annaert 实验室的研究人员发现了一种可能与阿尔茨海默病早期阶段相关的新机制。他们证明，一种名为 APP-CTF 的淀粉样前体蛋白（APP）片段会破坏细胞关键钙储存和废物处理区室之间的通信，这可能是导致神经元细胞死亡的早期事件。

研究于2024年4月15日发表在《Developmental Cell》（最新影响因子：11.8）杂志上

这些发现为开发新的阿尔茨海默病治疗方法提供了潜在的意义，表明在开发更有效的治疗方法时，需要考虑到阻止 APP-CTF 的积累。

阿尔茨海默病的特点是认知功能逐渐丧失、记忆受损和行为改变。阿尔茨海默病患者大脑的一个可见特征是淀粉样斑块的形成——即 β-淀粉样蛋白（Aβ）肽的团块，这些肽是淀粉样前体蛋白（APP）的降解产物。这些 Aβ 片段在疾病早期就会在神经元中积累，甚至在观察到认知下降之前就已经存在。

然而，这项新研究表明，在斑块形成之前，阿尔茨海默病患者的大脑中可能已经发生了更早的事件，而 APP 蛋白在这些早期阶段起着重要作用。直到现在，这一机制仍是一个谜。

在最新的研究中， Wim Annaert 在 VIB-KU Leuven 脑与疾病研究中心的实验室发现了一种机制，解释了 APP 如何可能对阿尔茨海默病早期阶段产生影响。这一发现可能为阿尔茨海默病的研究和治疗方法提供新的方向。

破坏细胞间通信

APP 存在于脑细胞的细胞膜中。大脑不断产生新的 APP 分子，同时分解并移除旧的分子。这个过程涉及酶促剪刀，其中 γ-分泌酶是最终产生阿尔茨海默病中众所周知且研究透彻的 Aβ 肽的酶。

长期以来，人们认为阻止 γ-分泌酶的产生是阻止有毒 Aβ 片段产生的合理步骤。然而，这会导致其前体 APP-C 端片段（APP-CTFs）的积累。现在，研究人员发现这些片段也对神经元有毒害作用。它们似乎在内质网（Endoplasmic reticulum，ER）和溶酶体（Lysosomes）之间积累，内质网是脂质合成和钙储存的关键区室，而溶酶体则是神经元中的“废物箱”，对降解细胞的废物产物至关重要。

淀粉样前体蛋白C端片段（APP-CTFs）在内质网和溶酶体之间积累

“通过这种方式，APP-CTFs 破坏了溶酶体内钙的微妙平衡，”该研究的第一作者 Marine Bretou 博士解释说，“这种破坏引发了一系列事件。内质网无法再有效地向溶酶体补充钙，导致胆固醇堆积和溶酶体分解细胞废物的能力下降。这导致整个内溶酶体系统（endolysosomal system）崩溃，这是维持神经元健康的关键通路。”

这项新研究进一步支持了这样一个观点：在阿尔茨海默病非常早期的阶段观察到的内溶酶体功能障碍，可能是由抑制 γ-分泌酶产生的 APP-CTFs 造成的。

对阿尔茨海默病发病早期阶段理解的范式转变

这项研究显著推动了我们对阿尔茨海默病早期阶段潜在病因的理解。这项研究的一个显著成果是，这些早期阶段可能是由同一 APP 分子的另一个片段而非 Aβ 引起的。

这对目前旨在清除阿尔茨海默病患者大脑中淀粉样斑块的治疗方法具有重大意义，因为这些方法往往忽略了其他片段的毒性作用。其他尝试则侧重于 tau 蛋白或神经炎症，这是阿尔茨海默病进展的其他标志，但它们针对的是较晚的事件。然而，早期干预可能是阻止甚至预防阿尔茨海默病的关键。

“使用 γ-分泌酶抑制剂的临床试验失败的原因可能是我们只关注了一个罪魁祸首，而且在疾病发展的太晚阶段才进行干预，”该研究的主要作者 Annaert 教授解释说。

“我们的研究结果表明，γ-分泌酶调节剂可能是一个更有针对性的早期干预靶点，因为它们有助于促进有毒 APP-CTFs 的清除，而不会完全阻断该酶。关键是要找到 APP-CTF 清除和斑块预防之间的平衡。”

展望未来，科学家们将与同事们合作，基于这些新见解开发这些调节剂，并继续探索阿尔茨海默病早期阶段的细胞稳态。

创立于1425年的比利时鲁汶大学

参考文献

Source：Flanders Institute for Biotechnology

New mechanism uncovered in early stages of Alzheimer's disease

Reference：

Marine Bretou et al, Accumulation of APP C-terminal fragments causes endolysosomal dysfunction through the dysregulation of late endosome to lysosome-ER contact sites, Developmental Cell (2024). DOI: 10.1016/j.devcel.2024.03.030

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